La narcolepsie est un trouble du sommeil qui se caractérise par une somnolence diurne et des endormissement irrépressibles. Les patient·e·s peuvent également présenter une cataplexie, soit une chute brutale du tonus musculaire susceptible d’entraîner chutes et blessures. Cette pathologie rare (qui concerne une personne sur 3 à 5000 et est souvent sous-diagnostiquée) a été documentée dès la fin du XIXème siècle en France par le Dr. Gélineau, mais elle reste encore mal connue et représente un handicap fort dans la vie quotidienne des personnes qui en sont atteintes. En France, la narcolepsie est par exemple inscrite sur la liste des maladies interdisant la conduite automobile.

Notre compréhension de cette maladie a fortement progressé dans les dernières décennies, notamment en 1999, lorsque deux groupes de recherche indépendants (menés par Emmanuel Mignot et Masashi Yanagisawa) ont montré que celle-ci était liée à un groupe de récepteurs protéiques (Ox1 et Ox2), qui sont des protéines membranaires de la famille des GPCR, où l’ont trouve également les récepteurs olfactifs et gustatifs, ainsi que les opsines. Ox1 et Ox2 interagissent avec les orexines (aussi appelée hypocrétines), des petites protéines d’une trentaine de d’acides aminés qui sont des neurotransmetteurs impliqués dans l’état de veille.

La narcolepsie peut donc être due à un défaut de fonctionnement des récepteurs, ou à une sous-production d’orexine. Ce déficit en orexine peut quant à lui avoir une origine auto-immune, où un disfonctionnement du système immunitaire des malades va entrainer la destruction des neurones producteurs d’orexine dans l’hypothalamus.

À l’heure actuelle, les traitements médicamenteux contre cette maladie ciblent principalement les symptômes qui lui sont associés. Mais la recherche continue et de nouvelles molécules prometteuses sont à l’étude, qui ont pour mission de stimuler les récepteurs à orexines quand ceux-ci sont privés de leur protéine partenaire. Et 25 ans après le début de leurs recherches sur le sujet, Mignot et Yanagisawa ont reçu le Breakthrough Prize pour les sciences de la vie, qui récompense des travaux majeurs pour la compréhension des systèmes vivants et l’extension de la vie humaine (et est souvent une antichambre des Nobel).

Structure (pdb 7xrr) du récepteur Ox2 humain (en cyan) associé au lemborexant (en magenta) une molécule utilisée pour le traitement de l’insomnie.
Contrairement à l’oréxine, qui active les récepteurs Ox (et maintient donc éveillé), le lemborexant est un antagoniste qui bloque le fonctionnement du récepteur.

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