Pendant qu’on s’agitait dans les laboratoires expérimentaux, les théoriciens n’étaient pas tranquilles à se la couler douce, loin s’en faut !
Si après les débuts de la cristallographie et jusqu’au début des années 70 on voyait encore les protéines comme des systèmes plutôt rigides, les informations fournies par les structures RMN concernant la flexibilité de ces molécules ont tôt fait de briser cette image. Une protéine fonctionnelle, c’est un juste équilibre entre rigidité et dynamique. Et on a vite voulu en savoir plus sur la façon dont les atomes pouvaient bien s’agiter en leur sein.
Pour ce faire les chercheur·e·s théoricien·ne·s ont recours à la Dynamique Moléculaire (DM). Cette technique de modélisation repose sur l’idée centrale que si l’on sait décrire correctement un système (soit les positions et les vitesses de tous les atomes qui le constituent à un moment donné), et que l’on sait également comment tous ces atomes interagissent entre eux, alors on est capable de calculer, ou simuler, les mouvements de ces atomes au cours du temps. Bien entendu plus le système que l’on souhaite simuler est gros (et comprend donc un grand nombre d’atomes), ou plus on souhaite effectuer la simulation sur un temps long, plus les calculs seront longs à réaliser.
Faire une simulation de Dynamique Moléculaire, c’est un peu comme tourner un petit film en stop-motion qui montrerait les mouvements des atomes dans la protéine au cours du temps et nous aiderait à mieux comprendre son fonctionnement. C’est parfois rigolo à regarder (On sait s’amuser dans les laboratoires, et une simple recherche avec les mots Protein molecular dynamics sur Youtube vous donnera plein de jolis résultats), mais c’est surtout sacrément utile. Car ça permet d’observer des déplacements très rapides des atomes qui sont complètement inaccessibles aux expérimentateurs. Le souci, c’est que ces mouvements se déroulent sur des intervalles de temps très courts, qui vont de la pico- à la milli-seconde (de 10-12 à 10-3 s), si bien que les 24 images/seconde d’un film classique ne nous permettraient pas d’y voir grand chose. Heureusement pour les chercheur·se·s, dans une simulation on calcule l’état du système environ toutes les 2 femto-secondes (10-15 s), ce qui nous fait donc pas moins de cinq cent mille milliards d’images par seconde !
Alors certes, comme ça on y voit nettement plus clair, mais ça coûte également très cher en temps de calcul. Les avancées dans cette technique ont donc longtemps été tributaires des progrès réalisés pour augmenter la puissance des ordinateurs qui effectuent les-dits calculs. C’est ainsi que les bases de cette méthode ont été posées dans les années 50, mais qu’il a fallu attendre 1976 pour voir la première simulation d’une petite protéine de 60 acides aminés (soit environ 500 atomes) pendant quelques picosecondes. Quarante ans et plein d’améliorations plus tard, que ce soit du côté des ordinateurs ou du côté des méthodes de calcul, on est désormais capable d’utiliser la Dynamique Moléculaire pour simuler l’enveloppe du virus du VIH (1300 protéines comprenant plus de 300 000 acides aminés, soit 64 millions d’atomes en tenant compte de l’eau qui entoure le système) pendant un peu plus d’une microseconde (10-6 s), ça reste encore très court, mais c’est néanmoins suffisant pour apprendre plein de choses sur le fonctionnement d’une protéine !.
Plus généralement, le domaine de la modélisation moléculaire (qui comprend donc la dynamique moléculaire, ses variantes, et encore des tas d’autres techniques de simulation) a désormais atteint son âge adulte. Les calculs réalisés sur les protéines peuvent reproduire des résultats expérimentaux mais peuvent également guider les chercheur·se·s quand il s’agit de concevoir de nouvelles expériences, en prédisant les résultats de celles-ci. Et en 2013, la discipline a donc célébré dignement sa majorité, via l’attribution d’un prix Nobel de Chimie à Martin Karplus (un des papas de la première simulation de 1976), Michael Levitt et Arieh Warshel.
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