Cette semaine, un petit billet d’actualité où l’on va faire un peu de place à une autre grande catégorie de molécules du vivant, les acides nucléiques.

Contrairement à un médicament dont le principe actif va attaquer directement l’agent pathogène responsable d’une maladie, le principe de la vaccination repose sur l’idée que c’est notre corps qui va fabriquer lui même ses propres molécules défensives, mais pour cela il a besoin d’un peu d’entraînement !

Le principe d’inoculation, où l’on tente de protéger un sujet d’une maladie en le mettant en contact avec une forme peu virulente de celle-ci (via du pus par exemple), est connu depuis le XVIIIème siècle. Un des essais les plus connus sur le territoire européen est celui du Dr. Edward Jenner en Angleterre. À l’époque la population européenne est ravagée par la variole, une maladie infectieuse extrêmement contagieuse, responsable de 10% des décès dans la population et qui touche tout particulièrement les enfants. En 1796, Jenner prélève du pus sur une fermière atteinte de la vaccine, la variole des vaches, qui est une forme plus bénine de la maladie, et l’inocule à un jeune garçon. Trois mois plus tard il lui injecte la variole et l’enfant s’avère être immunisé. La vaccination (dont le nom est donc dérivé de la vaccine) était née. Le principe va être développé et étendu tout au long du 19ème siècle (au Royaume Uni le vaccin antivariolique devient obligatoire pour les enfants en 1853).

Déjà au 19ème siècle la vaccination crée des inquiétudes chez le grand public. Cette gravure de 1802 du satiriste britannique James Gillray montre la population inquiète à l’idée que l’inoculation de la variole de vache entraîne justement sa transformation… en vache !

De ce côté de la Manche, on connait surtout les travaux de Pasteur, qui en faisant le lien entre maladie et agent infectieux, va mettre au point plusieurs vaccins d’abord à destination des animaux (contre la maladie du charbon qui touchait les moutons) et puis pour les humains, avec notamment le vaccin contre la rage en 1885. Le XXème siècle verra le développement de nombreux autres vaccins (contre la tuberculose, la diphtérie, le tétanos…) et en 1980 la variole est déclarée éradiquée par l’Organisation Mondiale de la Santé.

Tous les vaccins cités jusque là reposent sur l’introduction dans l’organisme d’une catégorie particulière de protéines, les antigènes. Ceux-ci vont être reconnus par notre système immunitaire, ce qui en réaction va induire la productions d’anticorps, ces protéines qui nous servent de douaniers moléculaires. Comme les anticorps sont des protéines spécifiquement adaptées à un antigène, si l’agent pathogène évolue au cours du temps et se met à produire de nouveaux antigènes, il faudra également remettre le vaccin à jour. Et c’est notamment pour cela qu’il est nécessaire de se faire à nouveau vacciner contre la grippe chaque année.

En décembre 2020, les laboratoires Pfizer et Moderna on annoncé avoir développé des vaccins contre le SARS-CoV-2 reposant non plus sur l’injections d’antigènes, mais sur de l’ARN messager. L’ARN, c’est un acide nucléique, et donc un proche parent de l’ADN, et une des molécules que l’on soupçonne être aux origines de la vie. Les ARN messagers quant à eux, sont fabriqués dans le noyau cellulaire lors de l’étape de transcription de l’ADN. Il vont ensuite migrer dans le cytoplasme jusqu’au ribosome, l’énorme machinerie protéique chargée de fabriquer les protéines à partir de l’ARN lors de l’étape de traduction. Dans un vaccin à ARNm on fournit donc à notre organisme les instructions pour qu’il fabrique lui-même la protéine antigénique qui entraînera ensuite la formations d’anticorps par notre système immunitaire. En l’occurence, l’antigène codé par l’ARNm des vaccins est la protéine S, que l’on trouve à la surface de l’enveloppe du coronavirus et qui lui permet de pénétrer dans les cellules cibles (un peu à la manière de l’hémagglutinine de la grippe).

Une représentation du SARS-CoV-2 par David Goodsell pour la PDB (RCSB Protein Data Bank; doi: 10.2210/rcsb_pdb/goodsell-gallery-019). Les protéines S sont représentée en rose sur la couche externe du virus.

Par contre ces ARN messagers ne pourront pas venir taper l’incruste dans notre matériel génétique. En effet, cela nécessiterait une conversion de l’ARN en ADN (qui s’il est un proche cousin n’en reste pas moins une molécule différente), et pour cela il faut une transcriptase inverse, une protéine que l’on rencontre notamment chez les rétrovirus, mais dont l’humain est dépourvu. Contrairement au protéines, les acides nucléiques sont des molécules plutôt fragiles, ce qui explique la nécessité de conserver le vaccin à ARNm à très basse température (-80°C !). Pour améliorer leur espérance de vie, les ARNm sont également encapsulés dans des liposomes (soit des petites bulles de gras), qui vont leur permettre de parvenir jusqu’au ribosome sans se faire intercepter et détruire par notre système immunitaire en cours de route.

Une représentation du vaccin à ARNm contre le SARS-CoV-2 par David Goodsell (RCSB Protein Data Bank; doi: 10.2210/rcsb_pdb/goodsell-gallery-027). L’ARNm, représenté en rose, est encapsulé dans une double couche de lipides (bleu ciel), elles mêmes couvertes de chaînes de polyéthylène glycol (en vert) qui vont protéger l’ARN du système immunitaire. L’enveloppe lipidique est représentée comme une sphère, mais peut en fait adopter des formes plus irrégulières.

L’utilisation de cette technologie pour un vaccin destiné à l’humain représente une grande première, mais il faut savoir que les vaccins à ARNm sont utilisés depuis déjà quelques années en santé animale (le vaccin contre la grippe porcine est exploité depuis 2018) et sont également à l’étude pour d’autres maladies telles que la grippe ou des cancers.

Pour en savoir plus :